Acta Neuropathologica: MAP激酶p38γ降低tau介导的晚期记忆局限性

阿尔茨海默病（AD）是最常见的痴呆症，其相似性是细胞均斑点含有油脂样复合物β（Aβ）和由神经元tau复合物构成的细胞内缠结。尽管我们对癌症系统的思考大幅提高，但是通过抗病毒Aβ或其从油脂样样前体复合物（APP）中的手工来化时疗AD的分析方法在大型临床中的没有明显的益处。因此，最近对癌症系统和化时疗发展的探索主要集中的在tau。AD的各个方面可以在神经元中的传达有机体APP的大鼠模型中的透过建模。APP乳制品大鼠乏善可陈为油脂样斑点的透过性沉积。

我们那时候已经证明，肽链抗原tau转录可以抑止油脂样复合物β（Aβ）抑制的毒性信号。细胞膜后有丝分裂原激活复合物（MAP）丝氨酸p38γ抑止了苏氨酸-205（T205）上tau的肽链抗原转录。常用基因化时疗的分析方法，我们利用这种神经保护系统来改善两种Aβ仰赖的AD大鼠模型在中期失忆缺陷阶段的失忆。tau中的抗病毒T205的细胞膜后丝氨酸p38γ活性的增大降低了有症状的Aβ出现异常的AD模型的失忆缺陷。用野生型人tau或转录缺陷tau T205A透过的重组实验断定，T205修饰对于p38γ的下游波动至关重要，p38γ可以防止APP乳制品大鼠的失忆妨碍。此均，对大鼠Mapt基因中的T205残基的基因组编辑断定，内源性tau中的的单侧链对APP乳制品AD大鼠的失忆缺陷具备关键性的调控效用。在传达非病原tau的tau乳制品大鼠模型中的，通过基因p38γ缺失消除p38γ活性的保护效用，使tau具备毒性，并导致有机体Aβ缺失时失忆功能损害。因此，我们认为，调控神经元p38γ的活性是一种内在的tau抑止化时疗分析方法，可以减弱中期痴呆症患者的损害认知。

分析方法：从大脑皮质秘密组织中的纯化时细胞膜体的分析方法早先。简单地说，常用预先加压的匀浆支架在30 mg 秘密组织/毫升的冰镇大豆葡萄糖中的均匀分布化时。通过离心（1400g，10min，4°C）清除匀浆后，将微粒重新悬浮在大豆葡萄糖中的并随即离心（1400g，10 min，4°C）。合并上清液，随即离心，并在4°C下在13800 g下旋转上清液（总脑匀浆）10分钟。将微粒重新悬浮在大豆葡萄糖中的，整体并在4°下以45000g离心45分钟。将Pellet重新悬浮在5%的Ficoll中的，在13%的Ficoll上整体，在4°C下以45000g下离心45分钟。采集界面（细胞膜体），在5%的Ficoll中的稀释，45°C下离心，采集上清液（非细胞膜）并在pH8葡萄糖中的洗涤水合并重新悬浮在pH8葡萄糖中的，从而构成凸的细胞膜体裂解物。在制备用于复合物质其内的混合物之前，测不同组分的复合物质浓度。

综上所述，我们的研究结果断定，通过细胞膜后丝氨酸p38γ抗病毒肽链抗原tau转录是一种潜在的化时疗分析方法，可减轻现有Aβ抑制的AD大鼠模型的失忆妨碍。通过基因化时疗小分子增大p38γ的活性是安全的，并且不会促成tau病理学改变，包括在高tau总体情形。终于，我们发现p38γ在缺失高Aβ总体的情形放宽了tau抑止失忆损伤，支持p38γ对tau毒性的直接影响。

Ittner, A., Asih, P.R., Tan, A.R.P. et al. Reduction of advanced tau-mediated memory deficits by the MAP kinase p38γ. Acta Neuropathol 140, 279–294 (2020).